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                Cell 發布對癌癥治療領域產生重大影響的第一張蛋白激酶圖譜

                2020-12-8 20:11:47      點擊:

                科學家們★希望能利用強大的新技術來摧毀對癌『癥治療至關重要的激酶,但是要做出選擇並不容易,因為∮人體細胞中約有 514 種不同的蛋白激酶在起作用,占整個事就是通知张华俊人類基因組的 2.5%。如果知道其中哪些可以被≡分解,哪些藥物分子可以最好地▅分解,就有可能加快針對癌癥和其他疾病中激酶療法的←發展。

                最近,來自 Dana-Farber 癌癥研究所的研究人員完成了一張包括大約 200 種此類激酶的圖①譜,這將是在癌癥治療領域產生重大影響的第一張全面圖譜,能幫助研究人員設計針對特♀定激酶進行破壞的→分子。這樣的不知道分子可以作為藥物的模板,比當@ 今許多針對性的癌癥療法更有效。

                這一∏研究發現公布在 Cell 雜誌上。

                在調節細胞蛋白活性中起關鍵作用的激酶是抗癌藥物的主要靶標,因為它們的異常形式可以促進腫瘤細胞的增殖。這些激酶上有靶向的↘藥物分子,就會阻止它們起作用,減慢腫瘤細胞的生長或使其死亡。但是,通常,腫瘤細胞會▲設法克服這一困難,而且會對曾經有效的藥物產生抗藥性。

                為了克服而明显没有要上车這個問題,在▃最新研究中,科學家們開發出了一種新技術,這種新技術№並不是單純的結合在激酶上,而是摧〇毀它們。這就是被稱為靶向蛋白降解(targeted protein degradation,TPD)的技術,它利跌落了下来用細胞的內部機制降解和消除→用盡或過期的蛋白質,使用特制的分子(稱為降解劑)作為微小的偶◇聯裝置,降解物的一側與特異一个小弟禁不住心里对身手性激酶結合,另一面與『稱為 E3 泛素連接酶的酶結合。

                文章通訊作者 Eric Fischer 博士說,與標準靶向療法相比,TPD 的優勢是多重的。“降解劑對細胞的蛋白質降解機制進行了重新編程。它們劫持了廢物處理系統,降解靶標蛋白就死去了,它們打開了一個完全不同的領域:不必依靠一個激活蛋白位點的特定抑制劑,就能拿下整個蛋◥白。”

                盡管 TPD 已顯示出作為癌癥治療方法的巨度是何其之快大希望,但如何構建最有效的降解劑以及哪些激酶最易受其降解时候也不早了的問題仍然存在。

                Fischer 說,“由於這是一個新領域,因此關於一種降解劑為何比另一種降解劑更有效,有各↙種各樣的假設。通過創建一個全面的數據集,我們@ 可以開始提取重要信息,優化其開「發。”

                為了創建數據战斗需要什么法宝集,Fischer 和他▽的同事建立了一個龐大的降解庫,每個降解庫都能夠結合許多不同的激酶。他們處理了一組︻表達近 500 種蛋白激酶的細胞系,並使用質譜法觀ω察了哪些激酶被降解。結果發現了大約 200 個高度降解的△蛋白,這些發現都存儲在可搜索的在線數據庫中,以供研▂究人員使用。

                該研究提出了兩個新觀點,也是違反直覺的觀點。首先,有人推測,最有效的降解劑是與激酶具有最大親和力(最々緊密結合)的降解劑。但事實並非如此。 Fischer 說:“數據顯示,親和力最高的結合劑通常不雷影看到是降解劑的最⌒佳支架,其他因素也▓很重要。”

                還有其他理論認為,需要在連接∑ 酶和靶激酶之間形成非常牢固的復合結構,但研究人員表示沒有︼發現一般證據。

                “我們相信這項工作不僅會推動新激酶降解∮劑的發現和開發,而且還將為評估整個基因家族的靶向降解提供藍〖圖,從而將我們對 TPD 的理解擴展到激酶以外的其他蛋◢白質上。”

                (生物通)